Tế Bào Gốc: Bí mật của suối nguồn tươi trẻ - Neil H. Riordan PA, PhD - Chương 15

Hiện tại chúng tôi không điều trị bệnh tiểu đường ở Panama, nhưng đó là một lĩnh vực điều trị tiềm năng rất thú vị. Tiểu đường ảnh hưởng đến 29,1 triệu người ở Hoa Kỳ, hoặc 9,3% dân số Hoa Kỳ [1]. Trong số đó, 8,1 triệu người không được chẩn đoán. Tiền tiểu đường, tiền thân của bệnh tiểu đường típ 2, ảnh hưởng đến 37% người trưởng thành từ 20 tuổi trở lên và 51% những người từ 65 tuổi trở lên. Điều đó có nghĩa là hơn 86 triệu người Mỹ bị tiền tiểu đường. Tiểu đường là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ bảy [2] và tiêu tốn hơn 245 tỷ đô la chi phí ước tính – 176 tỷ đô la chi phí y tế trực tiếp và 69 tỷ đô la cho năng suất lao động bị giảm sút [3]. Trung bình, chi phí chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân tiểu đường típ 2 là khoảng 13.700 đô la mỗi năm, cao hơn 2,3 lần so với chi tiêu trong trường hợp không bị bệnh tiểu đường.

Có hai dạng bệnh tiểu đường chính: típ 1 và típ 2. Ở bệnh tiểu đường típ 1, còn gọi là đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM), hoặc bệnh tiểu đường vị thành niên, tuyến tụy của bệnh nhân tạo ra ít hoặc không tạo ra insulin, được cho là một phần hậu quả của một cuộc tấn công tự miễn dịch vào các tế bào beta sản xuất insulin trong tuyến tụy. Tiểu đường típ 1 là một trong những bệnh mãn tính tốn kém nhất ở thời thơ ấu và là một bệnh được xem là không bao giờ chữa được.

Bệnh nhân tiểu đường típ 1 phải tiêm insulin nhiều lần hàng ngày hoặc liên tục truyền insulin qua bơm, và kiểm tra lượng đường trong máu bằng cách chích ngón tay sáu lần hoặc nhiều hơn mỗi ngày. Vì có nhiều yếu tố (như căng thẳng, kích thích tố, tăng trưởng, hoạt động thể chất, thuốc, bệnh tật/nhiễm trùng và mệt mỏi) ảnh hưởng đến việc sử dụng insulin, nên một chương trình cung cấp insulin được giám sát chặt chẽ không bắt chước các chức năng nội sinh của tuyến tụy, và kết quả là nhiều biến chứng có thể phát triển. Ketonemia, quá nhiều ketone trong máu, có thể là do mất khả năng tiết insulin và có thể dẫn đến nhiễm ceton, tích tụ axit trong máu, nếu không được điều trị có thể dẫn đến hôn mê do đái tháo đường. Cuối cùng, người mắc bệnh tiểu đường típ 1 có thể tử vong do tất cả các vấn đề liên quan đến đường huyết cao trong thời gian dài, bao gồm bệnh tim và mạch máu, bệnh thận, mù lòa, tuần hoàn kém, mất chi và tuổi thọ ngắn hơn (11 năm ở nam giới và 13 năm ở nữ giới).

Tiểu đường típ 2, còn được gọi là đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và trước đây là bệnh tiểu đường khởi phát ở người trưởng thành trước khi bắt đầu xuất hiện ở trẻ em, có liên quan đến sự suy yếu đáp ứng mô ngoại biên với insulin. Nói cách khác, ở những người khỏe mạnh, các tế bào phản ứng với insulin bằng cách để cho glucose (đường) đi vào tế bào từ máu; nhưng ở những người bị tiểu đường típ 2, tế bào trở nên kháng insulin và không cho glucose đi vào, làm cho glucose bị tích tụ trong máu. Do hậu quả của bệnh béo phì, bệnh nhân trẻ hơn cũng được chẩn đoán mắc bệnh này.

Tại Hoa Kỳ, bệnh tiểu đường típ 1 ảnh hưởng đến khoảng 5% tổng số bệnh nhân tiểu đường [4]. Tiểu đường típ 2 phổ biến hơn nhiều, ở mức 90 đến 95%. Tiểu đường típ 1 có ở khoảng 15 đến 30 triệu người trên toàn cầu và 1,4 triệu người ở Hoa Kỳ [5, 6]. Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng ở nhiều quần thể, đặc biệt là ở trẻ nhỏ. Nói chung, hầu hết mọi người được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường típ 1 trước tuổi 30. Cuộc sống của những người này không chỉ phụ thuộc vào insulin, mà còn có thể xảy ra nhiều biến chứng làm hạn chế cuộc sống và rút ngắn tuổi thọ. Insulin là phương pháp chính để kiểm soát bệnh tiểu đường bằng cách điều chỉnh lượng đường trong máu, nhưng nó không thể đảo ngược hoặc ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh.

Bởi vì các tế bào beta là mục tiêu của cuộc tấn công ở bệnh tiểu đường típ 1, sự chú ý đã được cố gắng để thay thế các đảo tụy, nhóm tế bào bao gồm các tế bào beta, trong tuyến tụy để điều trị hoặc chữa khỏi bệnh. Một khi hệ thống miễn dịch đã tấn công các đảo tụy và phá hủy các tế bào beta, sẽ không thể đảo ngược tiến triển của bệnh. Chúng tôi đã được dạy trong trường y khoa rằng một khi cuộc tấn công miễn dịch bắt đầu, nó chỉ là vấn đề về thời gian trước khi tất cả hoặc hầu hết các tế bào beta bị phá hủy. Khoảng thời gian trước khi bị hủy diệt và trước khi hoàn toàn phụ thuộc vào tiêm insulin được gọi là “thời kỳ trăng mật”.

Tuy nhiên, mô hình đang chuyển dịch. Trong vài năm qua, thông tin mới cho thấy bệnh tiểu đường típ 1 không chỉ được điều trị mà còn có khả năng chữa khỏi bằng cách sử dụng các tế bào – không chỉ là thay thế cho các tế bào beta hoặc đảo tụy, mà còn kích thích sự tái sinh của chúng.

MÔ HÌNH CŨ: Tiểu đường típ 1 là một bệnh tự miễn dịch ngắn hạn không thể đảo ngược, phá hủy tất cả các tế bào sản xuất insulin trong tuyến tụy.

MÔ HÌNH MỚI: Tiểu đường típ 1 là bệnh tự miễn mãn tính; khi được hiệu chỉnh, cho phép các tế bào sản xuất insulin của tuyến tụy tái sinh.

Bằng chứng đầu tiên xuất phát từ bác sĩ Riccardo Calafiore ở Ý. Ông là người đầu tiên tiêm các đảo tụy vào khoang bụng của con người [7]. Để làm được điều này, trước tiên ông cần phải bảo vệ các đảo tụy được đưa vào khỏi cuộc tấn công miễn dịch của người nhận. Ông đã bọc các đảo tụy trong alginate, một chất trơ thu được từ rong biển và được sử dụng để bảo vệ các tế bào khỏi bị tấn công miễn dịch. Sau đó, ông đặt các đảo tụy vào bụng của những người mắc bệnh tiểu đường típ 1. Các đảo tụy sống sót trong một khoảng thời gian và giúp kiểm soát lượng đường trong máu cho đến khi chúng chết. Các bệnh nhân không được tái điều trị.

Những gì bác sĩ Calafiore làm tiếp theo đã thay đổi mọi thứ. Ông đã cấy tế bào Sertoli heo sơ sinh, rất giống tế bào gốc trung mô (MSCs), vào trong khoang bụng của những con chuột mắc bệnh tiểu đường típ 1 [8]. Tế bào Sertoli thường được tìm thấy trong tinh hoàn, đôi khi được gọi là “tế bào y tá” vì chúng nuôi dưỡng và bảo vệ các tế bào tinh trùng chưa trưởng thành. Những tế bào này một lần nữa được đóng gói trong alginate và tiêm vào chuột. Tế bào Sertoli không tiết ra insulin, nhưng giống như MSCs, chúng tiết ra các phân tử điều biến miễn dịch, và khi được tiêm vào động vật với các loại bệnh tự miễn khác nhau, chúng đã ức chế hệ thống miễn dịch thông qua các chất tiết của chúng [9]. Trong nghiên cứu thứ hai của Calafiore, 81% những con chuột không béo phì được điều trị tiểu đường đã không bị tiểu đường nữa chỉ với một mũi tiêm vào bụng.

Điều này thực sự tuyệt vời, và trái ngược với niềm tin trước đây, đó là tình trạng viêm tuyến tụy ở những con chuột được điều trị theo cách này giảm hẳn đi, các tế bào đảo tụy và tế bào beta được tái tạo. Cũng có sự gia tăng đáng kể về số lượng tế bào T điều tiết trong hệ tuần hoàn của các con vật được điều trị so với các con vật đối chứng. Các tế bào T điều tiết có khả năng điều chỉnh sâu sắc và thậm chí ức chế miễn dịch trong cơ thể. Chúng có thể “tắt” các bạch cầu đã được kích hoạt (được đào tạo) để tiêu diệt các tế bào beta. Tuyến tụy của các con vật được điều trị có các đảo tụy bình thường với khả năng sản xuất các phân tử tuyến tụy, bao gồm insulin, glucagon, và somatostatin một cách bình thường.

Các tế bào lympho của bệnh nhân được “đào tạo lại” thông qua tiếp xúc với các tế bào cuống rốn của con người, nhằm hỗ trợ tái tạo tế bào beta và kiểm soát lượng đường trong máu.

Theo Zhao Y & cộng sự.

Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells.

BMC Med. 2012 Jan 10; 10:3

Thêm bằng chứng về sự tái tạo đến với chúng tôi từ một nghiên cứu ở Trung Quốc [10]. Trong nghiên cứu này, các tế bào bạch cầu được thu nhận từ 12 bệnh nhân sử dụng một thiết bị tương tự như máy lọc máu. Thay vì thu nhận các chất thải từ máu, như trong lọc máu, máy thu nhận các tế bào bạch cầu trong một quy trình mất từ hai đến ba giờ. Sau khi thu nhận, các tế bào bạch cầu được trộn với hàng trăm triệu MSCs cuống rốn. MSCs được đặt vào một “hộp” mà họ cho là Stem cell Educator. Hộp này bao gồm nhiều lớp và các tế bào gốc trung mô được gắn vào. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã đặt các tế bào bạch cầu của bệnh nhân vào hộp Stem Cell Educator và ủ trong tủ ấm trong khoảng từ hai đến ba giờ đồng hồ để các tế bào này có thể tương tác với nhau.

Một trong những điều tuyệt vời của MSCs là khả năng cảm nhận và phản ứng với môi trường mà chúng được đặt vào. Sau khi các tế bào đã tương tác với nhau, các tế bào bạch cầu được đưa ra khỏi hộp và truyền lại cho bệnh nhân. Kết quả thật ấn tượng. Quy trình một ngày này giúp kiểm soát lượng đường trong máu và tăng sản xuất C-peptide, một dấu hiệu của quá trình sản xuất insulin. (Khi một phân tử của insulin được tạo ra, đồng thời là một phân tử C-peptide. Do thử nghiệm insulin không thể xác định insulin là được tiêm vào hoặc do cơ thể sản xuất, C-peptide là cách tốt nhất để đo lượng insulin mà tuyến tụy tạo ra). Đặc biệt lưu ý là những bệnh nhân này đã qua “thời kỳ trăng mật” trước khi làm thủ thuật. Cơ thể họ không còn sản xuất đủ insulin nữa. Thời gian trung bình kể từ khi chẩn đoán ở những bệnh nhân này là 8 năm – đã khá lâu kể từ khi tuyến tụy của họ tạo ra đủ insulin. Trước những cải thiện của việc điều trị, một nửa số bệnh nhân đã tiết ra một số C-peptide (hoặc sản xuất một số insulin) trong khi một nửa còn lại không tiết ra bất kỳ C-peptide nào (hoặc không sản xuất insulin).

Một bài báo gần đây đã mô tả một nghiên cứu an toàn ở bệnh nhân tiểu đường típ 2 được cung cấp MSCs cuống rốn theo đường tĩnh mạch. Nghiên cứu, một thử nghiệm kiểm soát giai đoạn I/II, 36 tháng, ngẫu nhiên đã được tiến hành tại Đại học Thanh Đảo bởi bác sĩ Hu Jianxia và cộng sự [11]. Hai lần tiêm tĩnh mạch được chia cách nhau bốn tuần. Không chỉ không có hiện tượng bất lợi trong nhóm điều trị gồm 31 đối tượng, mà còn có những cải thiện đáng kể trong việc kiểm soát lượng đường trong máu, và các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường đều thuyên giảm. Ví dụ, những cải thiện đáng kể đã được thấy ở nhóm điều trị trong hàm lượng glucose sau bữa ăn (nồng độ đường trong máu sau khi ăn), nồng độ hemoglobin A1C (một marker dùng để kiểm soát đường huyết lâu dài), C-peptide (thay thế cho sản xuất insulin nội sinh), tỷ lệ C-peptide-glucose và HOMA β (mô hình đánh giá chức năng tế bào beta tuyến tụy). Không có sự tăng lên đối với glucose lúc đói hoặc trong HOMA IR (mô hình đánh giá kháng insulin). Những cải thiện đạt được mốc cao điểm trong khoảng từ 15 đến 21 tháng sau khi điều trị, là cơ sở để tiến hành tái điều trị trước 15 tháng.

Kết quả an toàn và tính khả thi đầu tiên của các thử nghiệm lâm sàng sử dụng MSCs để điều trị bệnh tiểu đường típ 1 và 2 đến từ Thụy Điển và Ấn Độ [12, 13]. Các phương pháp điều trị tương tự đang được nghiên cứu tại Hoa Kỳ [14]. Theo giáo sư Hao Wu và giáo sư Ram Mahato, thuộc Trung tâm Y tế Đại học Nebraska ghi nhận trong năm 2014, việc điều trị bệnh tiểu đường hiện tại bằng cách tiêm insulin hoặc cấy ghép đảo tụy chỉ giúp giảm tăng đường huyết [15]. Nếu sự tự miễn dịch là nền tảng cơ bản, phá hủy các tế bào beta và sẽ tiếp tục làm như vậy nếu không được giải quyết, bệnh tiểu đường có thể sẽ trở lại. Thông qua sự chuyển biệt hóa và điều hòa miễn dịch, MSCs có thể làm giảm khả năng tự miễn dịch và tái tạo các đảo tụy để xử lý tình trạng tăng đường huyết.

Tóm lại, tôi tin rằng việc điều trị dễ dàng nhất cho bệnh tiểu đường típ 1 sẽ là truyền tĩnh mạch MSCs cuống rốn. Giảm hoặc loại bỏ miễn dịch trong thành phần gây viêm là chìa khóa. Đối với bệnh tiểu đường dai dẳng và cứng đầu như típ 2, MSCs đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hữu ích, mặc dù trong một nghiên cứu tương đối nhỏ. Mức lợi ích cao nhất trong nghiên cứu đó là từ 12 đến 21 tháng. Vì vậy, lý tưởng là, một thiết kế nghiên cứu với nhiều lần truyền cách nhau từ 6 đến 12 tháng có khả năng mang lại nhiều lợi ích đáng kể hơn.

Tài liệu tham khảo:

1. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2014. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2014.

2. Hoyert DL and Xu J. Deaths: preliminary data for 2011. Natl Vital Stat Rep. 2012 Oct 10; 61(6): 1-51.

3. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care. 2013 Apr; 36(4): 1033-46. doi: 10.2337/dc12-2625.

4. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, 2011. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.

5. Barker, JM, Goehrig SH, Barriga K, et al. Clinical characteristics of children diagnosed with type 1 diabetes through intensive screening and follow-up. Diabetes Care, 2004. 27(6): 1399-404.

6. Pitkäniemi J, Onkamo P, Tuomilehto J, Arjas E. Increasing incidence of Type 1 diabetes–role for genes? BMC Genet. 2004 2; 5: 5.

7. Basta G, Montanucci P, Luca G, et al. Long-term metabolic and immunological follow-up of nonimmunosuppressed patients with type 1 diabetes treated with microencapsulated islet allografts: Four cases. Diabetes Care. 2011 Nov; 34(11): 2406-9. doi: 10.2337/dc11-0731.

8. Luca G, Fallarino F, Calvitti M, et al. Xenograf of microencapsulated Sertoli cells reverses T1DM in NOD mice by inducing neogenesis of beta-cells. Transplantation. 2011; 90(12): 1352-7.

9. Mital P, Kaur G, Dufour J. Immunoprotective Sertoli cells: Making allogeneic and xenogeneic transplantation feasible. Reproduction. 2010; 139(3): 495-504. doi: 10.1530/REP-09-0384.

10. Zhao Y, Jiang Z, Zhao T, et al. Reversal of type 1 diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells. BMC Med. 2012 Jan 10; 10: 3. doi: 10.1186/1741-7015-10-3.

11. Hu J, Wang Y, Gong H, et al. Long term effect and safety of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016 Sep; 12(3): 1857-1866. Epub 2016 Jul 26.

12. Carlsson PO, Schwarcz E, Korsgren O, Le Blanc K. Preserved β-cell function in type 1 diabetes by mesenchymal stromal cells. Diabetes. 2015 Feb; 64(2): 587-92. doi: 10.2337/db14-0656.

13. Bhansali A, Upreti V, Khandelwal N, et al. Efficacy of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cells Dev. 2009 Dec; 18(10):1407-16. doi: 10.1089/scd.2009.0164.

14. Skyler JS, Fonseca VA, Segal KR, Rosenstock J. Allogeneic mesenchymal precursor cells in type 2 diabetes: A Randomized, placebo-controlled, dose-escalation safety and tolerability pilot study. Diabetes Care. 2015 Sep; 38(9): 1742-9. doi: 10.2337/dc14-2830.

15. Wu H, Mahato RI. Mesenchymal stem cell-based therapy for type 1 diabetes. Discov Med. 2014 Mar; 17(93): 139-43