Tế Bào Gốc: Bí mật của suối nguồn tươi trẻ - Neil H. Riordan PA, PhD - Chương 10

Bernie Marcus, đồng sáng lập của Home Depot và là CEO đầu tiên của công ty, đã mắc phải chứng giãn phế quản, một bệnh lý phổi mãn tính khiến cho ông ấy gặp rất nhiều khó khăn, nhất là khi nói chuyện trước công chúng. Là một doanh nhân nổi tiếng và là nhà từ thiện hoạt động tích cực, Bernie là một diễn giả có tiếng nói mạnh. Khi bệnh tình của Bernie ngày càng trở nên tệ hơn và can thiệp vào khả năng trình bày của ông, ông biết có điều gì đó phải được thực hiện ngay. “Giọng tôi trở nên khàn khàn và ho 10 đến 15 lần mỗi giờ”, ông nói. “Rất khó khăn để kiểm soát và càng lúc càng tồi tệ”. Ông đã đến bệnh viện hàng đầu chuyên chữa trị bệnh lý về hô hấp của quốc gia, National Jewish Health. Ở đó, các bác sĩ nói với ông rằng ông sẽ phải uống thuốc kháng sinh trong hai năm để giải quyết tình trạng nhiễm khuẩn trong phổi. Tuy nhiên, việc điều trị này sẽ gây ra một số vấn đề về tiêu hóa, vì vậy ông đã tìm kiếm một giải pháp thay thế.

Bác sĩ của ông khuyên ông nên thử điều trị bằng tế bào gốc ở Panama. Một người bạn khác của Bernie đã đến Panama để điều trị chứng rối loạn dạ dày và đã được trị khỏi hoàn toàn, nên ông cảm thấy khá thoải mái với lời khuyên trên.

Bernie đã được điều trị bằng tế bào gốc, ngay sau đó đã ngừng ho và có thể trở lại công việc của mình. “Tôi đã có thể quay trở lại để trình bày trước công chúng mà không xấu hổ vì bản thân mình nữa”, ông nói. Lần chữa trị tiếp theo, ông dẫn theo vợ mình, bị thoái hóa khớp cả hai đầu gối và bác sĩ chấn thương chỉnh hình của bà ấy khuyên nên thay khớp mới. “Như bạn đã biết, thay mới khớp có nghĩa là không thể sử dụng mỗi đầu gối trong sáu tháng, có nghĩa là cả một năm cô ấy không thể làm những điều mình thích”, Bernie nói. “Cô ấy là một người phụ nữ rất năng động”.

Vì vậy, ông đưa bà đến Panama để điều trị bằng tế bào gốc. “Chúng tôi phải đưa cô ấy lên máy bay vì cô ấy không thể nào bước đi mà không bị đau đớn kinh khủng”. Chỉ sau ba tuần điều trị, bà ấy đã có thể chơi golf trở lại bốn lần một tuần mà không cảm thấy đau. Mười bốn tháng sau, bà ấy vẫn rất ổn. “Khi tôi trở lại, tôi sẽ đưa cô ấy đi cùng để tăng gấp đôi liều điều trị để chứng viêm khớp quái quỷ đó không xảy ra lần nữa”, Bernie nói.

Khi hai người bạn của Bernie đến để điều trị chứng đau lưng sau khi trải qua phẫu thuật lưng và đã có những hồi phục tuyệt vời, Bernie biết rằng việc điều trị tế bào gốc là một sự đầu tư đáng giá. “Cả hai đều bị tê liệt, đau đớn 24 giờ một ngày, không thể ngủ, không thể nằm xuống – và cả hai đều có các bác sĩ chấn thương chỉnh hình cho biết việc điều trị tế bào gốc sẽ không giúp được gì”, Bernie nói. “Họ không muốn đến Panama, nhưng họ cũng không muốn phẫu thuật. Hôm nay, họ không còn đau đớn, có thể hoạt động bình thường, và có thể chơi golf mà không gặp bất kỳ khó khăn nào”.

Sau đó, khi Bernie quay trở lại National Jewish Health, các bác sĩ đã rất ngạc nhiên khi phát hiện ra rằng hiện tượng nhiễm trùng do vi khuẩn của ông, mà không bao giờ thực sự biến mất ở những bệnh nhân bị giãn phế quản, hầu như không còn nữa. Và ông cảm thấy khỏe hơn nhiều. “Các triệu chứng của tôi đã cải thiện 90%”, ông nói.

Tôi tin rằng sự nhiễm khuẩn của Bernie bị tác động bởi một loại protein đặc biệt được gọi là LL-37, ban đầu được phát hiện bởi các nhà khoa học thuộc Đại học Stanford. LL-37 được tiết ra bởi các tế bào gốc trung mô và đã được tìm thấy là một trong những kháng sinh mạnh nhất hiện nay. MSCs trẻ hơn sản xuất nhiều hơn LL-37. Các tế bào gốc mà Bernie nhận được có thể đã tạo ra đủ lượng LL-37 cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn trong phổi của ông ấy.

Chúng tôi thực sự đã thử nghiệm tính kháng khuẩn của MSCs trong phòng thí nghiệm. Chúng tôi nuôi cấy MSCs với vi khuẩn Staphylococcus trong đĩa petri. Những gì chúng tôi tìm thấy là một khu vực ức chế xung quanh mỗi tế bào, nơi mà vi khuẩn không thể phát triển. Các tế bào được bảo vệ khỏi vi khuẩn, mà tôi tin đó là do LL-37 chúng đã tiết ra.

Một nhóm nghiên cứu người Nga đã công bố một nghiên cứu về một nhóm 27 bệnh nhân không được điều trị, nhiễm Mycobacterium tuberculosis kháng thuốc, được điều trị bằng tế bào gốc trung mô tủy xương của họ [1]. Mỗi bệnh nhân đều có một kết quả lâm sàng tích cực. Ở 20 bệnh nhân, sự xuất hiện của vi khuẩn dừng lại sau 3 đến 4 tháng. Những bệnh nhân này không còn kháng thuốc nữa. 9 trong số 16 bệnh nhân được theo dõi đầy đủ một năm rưỡi đến hai năm, sự thuyên giảm của bệnh lao đã được xác định. Khi tôi hỏi bác sĩ người Nga, người đã dẫn dắt nghiên cứu này về lý do sử dụng MSCs ở những bệnh nhân này, ông trả lời: “Khi tôi không còn gì khác, tôi đưa cho họ MSCs”.

Bernie Marcus là người thành lập và chủ tịch của Quỹ Marcus, tập trung vào sức khỏe trẻ em, nghiên cứu y học, doanh nghiệp tự do và các vấn đề về Do Thái, đã hỗ trợ cho nghiên cứu tế bào gốc. “Nó đã làm những điều tuyệt vời như vậy cho tôi và tôi đã trở thành người ủng hộ tế bào gốc”, ông nói. “Những kinh nghiệm của tôi ở Panama đã thực sự khiến tôi phải thử và đưa tế bào gốc vào Hoa Kỳ. Tôi không biết nơi nào mà tế bào gốc sẽ không hữu ích. Công việc ở Panama đang chứng minh đây là một phước lành được ngụy trang cho rất nhiều người. Nó giúp mở ra một kỷ nguyên mới, đặc biệt là các tế bào gốc dây rốn”.

Bernie là một người đề xuất mạnh mẽ việc điều trị và nghiên cứu tế bào gốc. Thực tế, khi bài viết này đang được soạn thảo, ông ấy và Newt Gingrich đang cố gắng thuyết phục con gái của Gingrich, người đã bị viêm khớp dạng thấp từ khi 20 tuổi, thử điều trị bằng tế bào gốc. “Cô ấy là một trường hợp rất nghiêm trọng”, Bernie nói. “Cha cô ấy và tôi đang cố thuyết phục cô ấy đến Panama”.

Tế bào gốc trung mô trong việc điều trị hen suyễn

Dị ứng gây ra bởi sự phản ứng quá mức của hệ thống miễn dịch với một tác nhân vô hại bên ngoài (một chất gây dị ứng), gây ra đáp ứng viêm. Các triệu chứng thường gặp (chảy nước mắt, sổ mũi, hắt hơi, phát ban da, sưng, v.v…) tùy thuộc vào loại chất gây dị ứng và cách thức mà nó xâm nhập vào cơ thể. Hen suyễn, một bệnh lý có liên quan chặt chẽ, là hiện tượng viêm mãn tính đường hô hấp với những cơn co thắt thường xuyên ở các cơ gần đường hô hấp của phổi, được gọi là phế quản. Khi đường hô hấp hẹp và quá nhiều chất nhờn được tạo ra bởi đáp ứng gây viêm, việc hít thở trở nên rất khó khăn. Bệnh hen suyễn có thể được kích hoạt bởi một đáp ứng dị ứng với sự hiện diện của một chất gây dị ứng (hen suyễn dị ứng), nhưng các yếu tố không dị ứng cũng có thể gây ra, ví dụ như căng thẳng, thời tiết hoặc nhiễm trùng đường hô hấp (như cảm lạnh hoặc cúm). Bệnh hen suyễn mãn tính có thể gây ra một sự thay đổi trong cấu trúc của đường hô hấp, được gọi là tái định hình đường hô hấp, hay sự hiện diện của mô sẹo (xơ hóa) [2, 3].

Thông qua các chất tiết của chúng, tế bào gốc trung mô (MSCs) đã được chứng minh là có đặc tính kháng viêm và tái tạo, cũng như khả năng điều tiết đáp ứng miễn dịch. MSCs đã được sử dụng một cách an toàn để điều trị vô số các bệnh lý, đặc biệt là các bệnh lý tự miễn dịch, vốn có liên quan đến các phản ứng gây viêm mạnh mẽ. Tiềm năng của MSCs trong điều trị bệnh phổi đã được ghi nhận đầy đủ [4, 5, 6], mang đến các thử nghiệm lâm sàng với sự cải thiện tình trạng lâm sàng và chất lượng cuộc sống [7, 8].

Các nghiên cứu gần đây với mô hình động vật bị bệnh hen suyễn đã khám phá ra cơ chế phân tử của MSCs và các tương tác của chúng với các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch khi chúng làm giảm các phản ứng đường hô hấp và viêm phổi [9, 10]. Hầu hết các thí nghiệm đã được thực hiện trên mô hình chuột bị hen suyễn; các nghiên cứu như vậy đã chứng minh sự giảm viêm đường hô hấp và giảm sự tu sửa khí quản [11, 12, 13]. MSCs cũng đã được tìm thấy làm giảm đáng kể các triệu chứng dị ứng, cải thiện chức năng phổi, và ức chế một cách đáng kể các protein phối hợp trong việc phản ứng với các chất gây dị ứng [14]. Một yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ MSCs được gọi là TGF- β đã được chứng minh là một thành phần quan trọng trong việc thông báo tín hiệu “dừng” cho các đáp ứng miễn dịch quá mức trong bệnh hen suyễn [15]. Trong một mô hình chuột viêm mũi dị ứng, MSCs đã được chứng minh giúp làm giảm triệu chứng dị ứng và làm giảm viêm bằng cách ức chế các cytokine gây viêm [16].

Một số lo ngại đã tồn tại, cho rằng năng lực của MSCs trong việc tái tạo mô mới có thể đóng góp vào việc tu sửa đường hô hấp theo một cách có hại, nhưng điều ngược lại đã được chứng minh – MSCs giúp cải thiện cấu trúc đường hô hấp bị lỗi [17]. Nghiên cứu này cũng kết luận rằng các liều MSCs lặp lại có thể cần thiết trong việc duy trì các lợi ích kháng viêm. Tương tự như vậy, mô hình mèo bị bệnh hen suyễn cho thấy một cải tiến ngắn hạn trong việc tái tạo đường hô hấp, nhưng hiệu quả đã giảm đi sau một năm, cho nên các tác giả đã đề xuất liều điều trị lặp lại với MSCs cần được nghiên cứu thêm [18].

Trong khi nhiều thí nghiệm về mô hình động vật bị bệnh hen suyễn và dị ứng quan tâm đến việc điều trị MSCs cho những bệnh lý này [19, 20], vẫn chưa có nhiều kết quả về các nghiên cứu trên đối tượng là con người. Trong môi trường phòng thí nghiệm, MSCs đã được chứng minh là có tác động trực tiếp lên tế bào người tham gia điều phối đáp ứng với các chất gây dị ứng vô hại và ngăn chặn đáp ứng miễn dịch quá mức (các tế bào T CD4+, CD25+ và CD127– điều hòa) [21]. Một thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để điều trị mề đay tự miễn (bệnh dị ứng da) với MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ [22]. Nhóm chúng tôi đang tiến hành một thử nghiệm lâm sàng để điều tra sự an toàn và tính khả thi của việc điều trị hen suyễn bằng các yếu tố dinh dưỡng có nguồn gốc từ MSCs cuống rốn được cung cấp thông qua đường hô hấp [23]. Việc chuẩn bị các cytokine và các yếu tố tăng trưởng thu nhận từ chất tiết của MSCs được thực hiện trong môi trường phòng thí nghiệm. Các yếu tố dinh dưỡng trung mô (MTF) cho phép bệnh nhân có được lợi ích của liệu pháp MSCs mà không cần phải tiêm tế bào. Điều này cho phép sự tiếp cận rộng rãi hơn trong điều trị, cũng như chi phí điều trị thấp hơn. MTF đã được chứng minh là có đặc tính kháng viêm [24, 25], chống oxy hóa [26], chống dị ứng [27] và tái tạo [28] in vitro (ngoài cơ thể) và in vivo (trong cơ thể).

***

Một bệnh nhân khác, chúng tôi sẽ gọi cô ấy là Sylvia, đến Panama với một bệnh lý nhiễm trùng kháng kháng sinh được nghi ngờ do công việc của cô ấy thường xuyên tiếp xúc với động vật, chủ yếu là ngựa. Cô là một người phụ nữ mạnh mẽ, luôn khỏe mạnh, không có vấn đề về sức khỏe trước đó. Trong thời gian khoảng 18 tháng, tình trạng của cô trở nên tồi tệ hơn rất nhiều, đến nỗi gia đình cô không thể ngờ tới. Cô không thể nói một câu mà không ho và thở khò khè; không thể đi mà không bị hụt hơi. Chức năng phổi của cô là 41%. Một người bạn của cô được điều trị thành công bằng tế bào gốc và đã gửi cô đến phòng khám của chúng tôi ở Panama để điều trị.

Lúc đầu, cô đã hoài nghi về việc điều trị như một số bệnh nhân khác, nhưng khoảng hai tháng sau khi nhận được tế bào gốc, chức năng phổi của Sylvia đã trở lại 100%. Giọng nói đầy khỏe khoắn, cô ấy cảm thấy tuyệt vời và tiếp tục duy trì tình trạng ổn định.

Tế bào gốc trung mô, một khi được tiêm vào tĩnh mạch, sẽ di chuyển đến phổi đầu tiên. Nếu các vấn đề ở phổi tồn tại, các tế bào này sẽ hoạt động trong phổi trước khi chúng đi đến các bộ phận khác của cơ thể. Vì lý do này, MSCs có nhiều tiềm năng trong việc điều trị bệnh phổi. Trên thực tế, chúng tôi có một bệnh nhân tự kỷ 7 tuổi, bị mắc bệnh hen suyễn khủng khiếp khiến cậu bé phải vào bệnh viện vài lần mỗi năm. Cậu bé đã được chữa khỏi căn bệnh này chỉ với một lần điều trị tế bào gốc. Cậu không phải dùng thuốc trị suyễn và không còn bị hen suyễn nữa. Cha mẹ của cậu có thể sử dụng số tiền họ sẽ chi cho các hóa đơn bệnh viện để đưa cậu đến cho lần điều trị tế bào gốc lần thứ hai.

Chúng tôi hiện đang thực hiện một thử nghiệm lâm sàng ở Panama đối với các bệnh nhân bị hen suyễn. Các bệnh nhân trong thử nghiệm này được cung cấp theo đường hít thở các chất tiết của MSCs – các yếu tố dinh dưỡng do MSCs tiết ra. Do không tiết lộ quá nhiều thông tin về kết quả, bốn bệnh nhân đầu tiên đã được giải phóng khỏi tất cả các loại thuốc trị hen suyễn sau 6 tuần. Chúng tôi hy vọng kết quả của thử nghiệm này sẽ được công bố trong 1 – 2 năm tới.

Tài liệu tham khảo:

1. Erokhin VV, Vasil’eva IA, Konopliannikov AG, et al. [Systemic transplantation of autologous mesenchymal stem cells of the bone marrow in the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis]. Probl Tuberk Bolezn Legk. 2008; (10): 3-6.

2. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest. 1999; 104(8): 1001-1006. doi: 10.1172/JCI8124.

3. Maddox L, Schwartz DA. The pathophysiology of asthma. Annu Rev Med. 2002; 53(1): 477-498.

4. Iyer SS, Co C, Rojas M. Mesenchymal stem cells and inflammatory lung diseases. Panminerva Med. 2009; 51(1): 5-16.

5. Sueblinvong V, Weiss DJ. Stem cells and cell therapy approaches in lung biology and diseases. Transl Res. 2010; 156(3): 188-205. doi: 10.1016/j.trsl.2010.06.007.

6. Mora AL, Rojas M. Adult stem cells for chronic lung diseases. Respirology. 2013; 18(7): 1041-6. doi: 10.1111/resp.12112.

7. Stessuk T, Ruiz MA, Greco OT, Bilaqui A, Ribeiro-Paes MJ, Ribeiro-Paes JT. Phase I clinical trial of cell therapy in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease: Follow-up of up to 3 years. Rev Bras Hematol Hemoter. 2013; 35(5): 352-7. doi: 10.5581/1516-8484.20130113.

8. Jones CP, Rankin SM. Bone marrow-derived stem cells and respiratory disease. Chest. 2011; 140(1): 205-11. doi: 10.1378/chest.10-2348.

9. Cruz FF, Borg ZD, Goodwin M. Systemic administration of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cell extracellular vesicles ameliorates Aspergillus hyphal extract-induced allergic airway inflammation in immunocompetent mice. Stem Cells Transl Med. 2015; 4(11): 1302-16. doi: 10.5966/sctm.2014-0280.

10. Braza F, Dirou S, Forest V, et al. Mesenchymal stem cells induce suppressive macrophages through phagocytosis in a mouse model of asthma. Stem Cells. 2016; 34(7): 1836-45. doi: 10.1002/stem.2344.

11. Bonfeld T, Sutton M, Lennon D, Caplan A. Mesenchymal stem cells: New directions in treating asthma (THER2P.955). J Immunol. 2015; 194 (1 Supplement): 6-67.

12. Ge X, Bai C, Yang J, Lou G, Li Q, Chen R. Effect of mesenchymal stem cells on inhibiting airway remodeling and airway inflammation in chronic asthma. J Cell Biochem. 2013; 114(7): 1595-1605. doi: 10.1002/jcb.24501.

13. Mohammadian M et al. Effect of bone marrow derived mesenchymal stem cells on lung pathology and inflammation in ovalbumin-induced asthma in mouse. Iranian journal of basic medical sciences. 2016; 19(1): 55-63.

14. Cho K-S et al. Adipose-Derived stem cells ameliorate allergic airway inflammation by inducing regulatory T cells in a mouse model of asthma. Mediators of Inflammation. 2014; 2014: 1-12.

15. Song X et al. Mesenchymal stem cells alleviate experimental asthma by inducing polarization of alveolar Macrophages. Inflammation. 2014; 38(2): 485-492.

16. Cho K-S et al. IFATS collection: Immunomodulatory effects of Adipose tissue-derived stem cells in an allergic Rhinitis mouse model. Stem Cells. 2009; 27(1): 259-265.

17. Mariñas-Pardo L et al. Mesenchymal stem cells regulate airway contractile tissue remodeling in murine experimental asthma. Allergy. 2014; 69(6): 730-740.

18. Trzil JE et al. Long-term evaluation of mesenchymal stem cell therapy in a feline model of chronic allergic asthma. Clinical & Experimental Allergy. 2014; 44(12): 1546-1557

19. Srour N et al. Stem cells in animal asthma models: A systematic review. Cytotherapy. 2014; 16(12): 1629-1642.

20. Blanchet M-R, McNagny KM. Stem cells, inflammation and allergy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2009; 5(1): 13.

21. Li J et al. Human mesenchymal stem cells elevate CD4+CD25+CD127low/- regulatory T cells of asthmatic patients via heme oxygenase-1. Iranian Journal of Allergy, Asthma and Immunology. 2015; 12(3): 228-235.

22. Cengiz Kirmaz, Celal Bayar University. Experimental Autologous Mesenchymal Stem Cell Therapy in Treatment of Chronic Autoimmune Urticarial. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited November 2016]. Available from: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02824393. NLM Identifier: NCT02824393.

23. Translational Biosciences. Safety and Feasibility Study of Intranasal Mesenchymal Trophic Factor (MTF) for Treatment of Asthma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited November 2016]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02192736. NLM Identifier: NCT02192736.

24. Tsyb AF et al. In vitro inhibitory effect of mesenchymal stem cells on zymosan-induced production of reactive oxygen species. Bull Exp Biol Med. 2008; 146(1): 158-64.

25. Tu Z et al. Mesenchymal stem cells inhibit complement activation by secreting factor H. Stem Cells. Dev 2010; 19(11): 1803-9.

26. Kemp K et al. Mesenchymal stem cell-secreted superoxide dismutase promotes cerebellar neuronal survival. J Neurochem. 2010; 114(6): 1569-80.

27. Ortiz LA et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(26): 11002-7.

28. Osugi M et al. Conditioned media from mesenchymal stem cells enhanced bone regeneration in rat calvarial bone defects. Tissue Eng Part A. 2012; 18(13-14): 1479-89