Tế Bào Gốc: Bí mật của suối nguồn tươi trẻ - Neil H. Riordan PA, PhD - Chương 11

Marian D’Unger sống cùng một bầy vật nuôi. Ngôi nhà của vợ chồng cô ở gần một con lạch ở ngoại ô Dallas, nằm trên diện tích 1,5 mẫu Anh(********). Ở đó, cô nuôi bốn con mèo, hai con chim, hai con chó, một con vẹt đuôi dài và hai con ngỗng. Mỗi đêm cô ấy cho 50 con gấu mèo ăn, trong đó có một con tên là George, được cô cho phép vào nhà. Khi những ngón tay của cô ấy sưng lên vào tháng 11 năm 2008 và cô ấy gặp khó khăn khi viết, lúc đầu cô ấy tự hỏi liệu mình có bị côn trùng cắn hay thứ gì khác từ một trong những con vật nuôi không.

(********) Khoảng 6.000 mét vuông.

Marian là một nhà kinh doanh bất động sản. Cô làm việc cả tuần và giới thiệu trung bình khoảng 50 – 70 căn nhà. Cô luôn luôn mang ủng cùng với chiếc quần jeans rộng thùng thình và những chiếc áo khoác được thiết kế riêng bởi vì cô không bao giờ biết khi nào cô sẽ phải đi xung quanh nông trại của mình. Cái đêm mà tay cô bắt đầu gây rắc rối, cô đang viết một báo cáo tiếp thị cho một trong những sản phẩm của mình. Cô nhìn xuống bàn tay phải của mình khi nó bắt đầu co cứng lại và chuyển sang màu đỏ sẫm. “Tôi đã sử dụng mọi loại thuốc giảm đau có trong nhà, những thứ mà chúng tôi đã có được từ nha sĩ”, cô nói.

Một người bạn của cô nghĩ rằng cô có thể mắc bệnh gout, một dạng viêm khớp mãn tính xảy ra khi axit uric tích tụ ở các khớp. Cơn đau và sưng quay trở lại vào đêm hôm sau. Khi Marian đến gặp một người bạn là bác sĩ, anh ấy nhìn vào tay cô và nói cô đã bị viêm khớp dạng thấp. Anh ấy có thể chẩn đoán nhanh chóng bằng cách kiểm tra các ngón tay của Marian. Từ khớp giữa trở lên, ngón tay cô bị nghiêng về phía ngón út, một đặc điểm của viêm khớp dạng thấp. Chứng viêm khớp dường như đã trói chặt đôi tay năng động của cô lại.

“Tôi chưa bao giờ để ý đến nó trước đây”, cô nói trong kinh ngạc. “Trước đêm đó tôi không bị đau tay. Tôi đã 65 tuổi và tôi có bị đau nhức, nhưng tôi nghĩ những gì đang diễn ra ở tay của tôi là do những việc tôi đã làm vào ngày hôm đó”.

Viêm khớp là một bệnh lý phổ biến ảnh hưởng đến gần 30 triệu người ở Hoa Kỳ, hay gần 10% dân số. Có hơn một trăm loại viêm khớp khác nhau, một dạng bệnh lý của các khớp gây ra đau, sưng và giới hạn phạm vi chuyển động. Nguyên nhân của các bệnh lý này là sự phân hủy của sụn, mô liên kết linh hoạt và dạng gân, không cứng như xương và không linh hoạt như cơ bắp. Sụn giúp giữ cho xương liên kết với nhau, cho phép các khớp có thể uốn cong và toàn bộ cơ thể di chuyển.

Sụn là mô duy nhất không có mạch máu. Kết quả là, nó phát triển và sửa chữa chậm hơn. Trong viêm xương khớp, hình thức phổ biến nhất của bệnh, ảnh hưởng đến 27 triệu người ở Hoa Kỳ, các cơn đau ở khớp là do sụn bị mòn đi, khiến cho các khớp không được bảo vệ khi chúng di chuyển. Khi một người bị đau đầu gối hoặc khuỷu tay, xương cọ xát vào xương, gây đau đớn. Thường thì với viêm xương khớp, các khớp bị mòn ở nơi sụn bị mỏng đi do sử dụng quá mức.

Loại viêm khớp của Marian là viêm khớp dạng thấp, một bệnh tự miễn dịch. Hệ miễn dịch của cơ thể được thiết kế để tìm kiếm và tiêu diệt những kẻ xâm lược, đặc biệt là các tác nhân gây nhiễm trùng. Bệnh lý tự miễn là những căn bệnh mà trong đó cơ thể nhận dạng sai mô lành mạnh như là một tác nhân ngoại lai và bắt đầu tấn công các tế bào của chính mình. Khi bị tấn công vào những phần quan trọng của sụn, những người bị viêm khớp dạng thấp có thể nhận thấy hình dạng cơ thể họ bị thay đổi, như Marian đã phát hiện về ngón tay của mình. Bệnh cũng có thể tấn công các khớp khác, dẫn đến sưng đầu gối, bị chuột rút ở các ngón chân và các ngón tay khúc khuỷu với các nốt sần ở khớp của từng đốt ngón tay.

Không có cách chữa trị hiệu quả đối với viêm khớp, chỉ có một loạt các loại thuốc có thể giúp làm giảm quá trình viêm. Marian phát hiện ra những loại thuốc này có thể có những tác dụng phụ kinh khủng. Vị bác sĩ đầu tiên đã cho Marian sử dụng methotrexate để điều trị triệu chứng của cô trong vài tháng mặc dù nó khiến cô cảm thấy buồn nôn trong suốt quá trình điều trị. Khi tính hiệu quả của nó bắt đầu giảm xuống, bác sĩ đã thay thế bằng Enbrel®, tiêm vào chân cô ấy. Phác đồ điều trị đó chỉ kéo dài hai tuần vì cô ấy bị phát ban ở những vị trí tiêm thuốc. “Nó giống như những chiếc bánh kếp màu đỏ rất lớn trên chân của tôi”, Marian nói.

Loại thuốc tiếp theo là Arava®, giúp giảm đau và sưng nhưng đã làm cho Marian tiêu chảy khủng khiếp hai hoặc ba lần một ngày. Cô cũng dùng Celebrex® và 10 – 12 liều aspirin mỗi ngày. Celebrex, cũng bị mất hiệu quả sau một thời gian. Một lần nữa, cô gặp khó khăn khi cầm một cái nĩa hoặc một cây bút. Khi cô và chồng cô đi ra ngoài ăn tối, cô chỉ có thể đẩy thức ăn xung quanh đĩa của mình. Cô không thể cầm cái nĩa một cách đủ linh hoạt để đưa thức ăn vào miệng, và chắc chắn cô ấy sẽ không ăn bằng tay. “Tôi không thể làm việc được”, Marian nói. “Chất lượng cuộc sống của tôi đã tụt dốc một cách nhanh chóng”. Đã đến lúc cô không thể lái xe bởi vì cô ấy không thể chuyển số xe.

Vào đầu năm 2010, bác sĩ đề nghị Marian sử dụng lại methotrexate, nhưng vào thời điểm này là dạng tiêm. Các tác dụng phụ thật khủng khiếp. “Nó giống như tôi đang tiêm vào mình một thứ gây ngộ độc vào mỗi tối thứ Hai. Bàn tay của tôi run rẩy khi tôi cố tiêm nó. Tôi đã rất sợ hãi với những gì tôi biết sẽ xảy ra. Ngày hôm sau sau khi tiêm, tôi sẽ nằm bẹp trên sàn, nôn ói liên tục. Tôi không thể làm việc vào thứ Ba và thứ Tư. Ngày thứ Năm, tôi có thể quay trở lại; và vào thứ Sáu, tôi cảm thấy khá tốt; nhưng đến thứ Bảy, tôi lại như một kẻ vô tích sự, ngồi suy nghĩ về những gì sắp diễn ra vào thứ Hai”.

Những loại thuốc này có thể giúp Marian chiến đấu với căn bệnh của mình như thế nào? Cô nghĩ rằng các loại thuốc chỉ làm mọi thứ tồi tệ hơn. Cô vẫn bị cứng đơ khi thức dậy vào buổi sáng, và chuỗi ngày nằm ở nhà quá mệt mỏi, hoàn toàn mâu thuẫn với lời khuyên cần có một đời sống thể chất tích cực để duy trì khả năng chuyển động và tính linh hoạt trong khớp xương của cô ấy. Tồi tệ nhất là cô đã mất hy vọng. Không ai biết nguyên nhân của viêm khớp dạng thấp, và tất cả các phương pháp điều trị đều tập trung vào việc giảm bớt các triệu chứng mà không loại bỏ chúng. Theo kinh nghiệm của Marian, không có loại thuốc nào có hiệu quả đối với cô ấy.

Một người bạn của Marian đang sống ở Corpus Christi nói rằng cô đã từng nghe về một thứ có thể hữu ích cho cô ấy. Cô biết một người đàn ông ở đó, Dusty Durrill, người đã đến Panama để điều trị bằng tế bào gốc cho chứng viêm xương khớp. Anh ấy đã đi đến Trung Mỹ trong tình trạng lết đi từng bước, cúi gập xuống, phải nhờ vào sự hỗ trợ của một cây gậy và không thể bắt tay ai. Trở về sau quá trình điều trị, anh ấy có thể bước vào phòng mà không cần bất kỳ sự trợ giúp nào. Anh ấy đã kể cho mọi người biết về phép màu này.

Những tác nhân điều chỉnh đáp ứng sinh học trong bệnh lý viêm khớp dạng thấp

Trong những năm gần đây, một nhóm thuốc mới gọi là tác nhân điều chỉnh sinh học hay sản phẩm sinh học, đã được chấp thuận để điều trị viêm khớp dạng thấp ở những bệnh nhân trong tình trạng từ vừa phải đến nặng và không đáp ứng tốt với các thuốc tiêu chuẩn. Những loại thuốc này là các protein được biến đổi gien có nguồn gốc từ gien của con người, ức chế một số thành phần nhất định của hệ miễn dịch. Chúng cực kỳ mắc tiền, với chi phí khoảng 20.000 đô la mỗi hai tháng, và đi kèm với một loạt các tác dụng phụ khác. Ví dụ, khuyến cáo cho một trong các loại thuốc sinh học này là: “Humira® có thể làm giảm khả năng chống lại nhiễm khuẩn của cơ thể bạn, kể cả bệnh lao. Nhiễm trùng nghiêm trọng có khả năng gây tử vong; ung thư bao gồm ung thư hạch, các vấn đề về máu, gan và hệ thần kinh, phản ứng dị ứng nghiêm trọng và tăng nguy cơ suy tim đã được báo cáo. Trước khi điều trị, hãy làm xét nghiệm bệnh lao, thông báo cho bác sĩ nếu bạn đã đến những khu vực có nguy cơ nhiễm nấm và nếu bạn đã bị nhiễm lao, viêm gan B hay dễ bị nhiễm trùng, hoặc có triệu chứng giống như cúm hoặc vết loét. Đừng bao giờ sử dụng Humira nếu bạn bị nhiễm trùng”.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện được rằng các tế bào hình thành sụn của những người bị viêm xương khớp không phân chia nhanh như tế bào của những người khỏe mạnh, vì vậy họ không thể bổ sung mô sụn một cách mạnh mẽ. Trong các thí nghiệm với động vật, việc tiêm các tế bào gốc của chính con vật làm tăng khả năng hình thành sụn tại khu vực bị tổn thương của con vật [1]. Trong thực tế, các dịch vụ thú y ở Hoa Kỳ thường xuyên sử dụng tế bào gốc có nguồn gốc từ chó để điều trị các con vật gặp các vấn đề ở khớp hông.

Bệnh viêm xương khớp của Dusty Durrill ngày càng trở nên trầm trọng hơn khi anh ấy ở độ tuổi 50. Anh ấy có sức khỏe hoàn hảo trong nhiều thập kỷ khi còn là phi công thuộc quân chủng hải quân, nhưng vào thời điểm 50 tuổi, anh bắt đầu gặp khó khăn khi đi bộ hoặc leo lên chưa đến một nửa cầu thang. Khi 60 tuổi, các bác sĩ cho biết anh cần phải thay cả hai khớp gối, cũng như ít nhất một trong hai khớp hông. Một người bạn đã kết hôn với một bác sĩ thú y nói với anh ấy rằng những người nuôi chó sẽ mang những con vật nuôi không thể đi lại được đến với họ. Khi chúng được điều trị bằng tế bào gốc, những con chó này có thể chạy nhảy và sủa rất hăng.

“Cái quái gì thế?”, Dusty hỏi. “Chúng ta có thể điều trị cho chó nhưng chúng ta không thể chữa trị cho người ư? Họ đã điều trị bằng phương pháp này cho chó trong 8 hay 10 năm nay. Phải có một ai đó có thể làm điều này ở người chứ”.

“Tôi đã phải chịu đựng điều này trong 20 năm, và họ đã chữa khỏi cho tôi bằng tế bào gốc chỉ trong 10 ngày.”

Đó cũng là thời điểm anh tìm thấy thông tin về Viện Tế bào gốc của chúng tôi ở Panama thông qua Internet. Anh đã đăng ký, mô tả trường hợp của mình và đã chấp nhận điều trị. “Tôi đã đi đến đó và được điều trị, và 10 ngày sau đó – 10 ngày sống trong sợ hãi – tôi không còn triệu chứng gì”, Dusty nói. “Tôi đã phải chịu đựng điều này trong 20 năm, và họ đã chữa khỏi cho tôi bằng tế bào gốc chỉ trong 10 ngày”.

Dusty có một cách tuyệt vời để giải thích cách hoạt động của tế bào gốc. Tôi thích giải thích nó theo cách khoa học để mọi người hiểu rằng nó có ý nghĩa về mặt y tế. Nhưng vì nền tảng của Dusty là quân đội, nên anh thích sử dụng ngôn ngữ của nhà binh. “Tôi có thể mô tả nó cho bạn như thế này, khi bạn có một cái gì đó không ổn trong cơ thể, nó giống như một trận chiến. Khi bạn nhận được tế bào gốc, giống như bạn nhận được một tiểu đoàn chiến đấu của Thủy quân lục chiến, chúng bắt đầu sửa chữa tất cả các cây cầu và con đường bị hỏng, tiêu diệt kẻ thù, tấn công tất cả những kẻ xấu. Chúng không cần bản đồ chỉ đường. Chúng chỉ đến đó và làm nhiệm vụ của mình thôi”, Dusty nói.

Một vài tuần sau chuyến thăm khám của Dusty tới Panama, anh đã gửi cho bác sĩ Paz một email kể chi tiết về tất cả những thay đổi trong cơ thể anh kể từ khi được truyền tế bào gốc. Tin tốt là chứng viêm khớp của anh ấy đã thuyên giảm, và còn có những tin tốt khác. Các tế bào đã đi đến và làm việc ở những khu vực đã gây nhiều rắc rối cho Dusty. Hiện tượng chuột rút và đau nhức ở đầu gối phải của anh đã biến mất, tóc của anh chuyển dần từ màu trắng sang màu xám, da anh sáng lên và mịn màng hơn, nếp nhăn ở cổ cũng biến mất, tình trạng rối loạn cương dương và bàng quang không kiểm soát được không còn là vấn đề nữa. Các nhân viên văn phòng và con trai của anh đều đồng ý rằng anh ấy đã tỉnh táo hơn và tham gia vào công việc kinh doanh nhiều hơn trước đây.

Trị liệu tế bào gốc trung mô cho thoái hóa khớp

Viêm xương khớp (OA) là hiện tượng viêm xảy ra ở các khớp, gây ra sự hao mòn, có thể đủ nghiêm trọng để làm suy giảm khả năng chuyển động và gây đau. Viêm khớp là nguyên nhân hàng đầu gây ra tình trạng khó vận động ở những bệnh nhân trên 65 tuổi [2] và thường gặp ở tay, đầu gối, hông hay cột sống. Các tổn thương vùng khớp chủ yếu phải phẫu thuật thay thế bằng chân tay giả. Các phương pháp điều trị hiện tại đối với viêm khớp là nhằm mục đích giảm đau, nhưng sự tiến triển của bệnh lý này không dừng lại [3].

Viêm khớp xảy ra khi bị stress viêm và oxy hóa, dần dần làm mòn sụn [4]. Các tế bào gốc trung mô (MSCs) đã được chứng minh là có khả năng tạo ra các yếu tố chống viêm [5], là chìa khóa cho việc sửa chữa và tái tạo mô [6]. MSCs cũng có thể trực tiếp trở thành mô sụn mới [7]. Đặc biệt, MSCs cuống rốn đã được chứng minh là có tiềm năng vượt trội để tái tạo sụn so với MSCs thu nhận từ các nguồn khác [8].

Các nghiên cứu trên mô hình động vật cho thấy rằng việc điều trị bằng MSCs rất hiệu quả đối với viêm khớp. Các mô hình dê được nhận MSCs để điều trị viêm khớp gối chứng minh có sự tái tạo trong đĩa sụn và các sụn trong khớp cũng ít bị hao mòn hơn [9]. Các hiệu quả tái tạo tương tự đã được báo cáo ở các mô hình chuột [10], thỏ [11], cừu [12] và chó [13]. Một liều tiêm duy nhất MSCs có nguồn gốc từ tủy xương đã được chứng minh là đủ khả năng để làm chậm sự tiến triển của bệnh lý viêm khớp ở cừu [14].

Điều trị bằng MSCs cho viêm khớp đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn trong môi trường lâm sàng [15,16,17]. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã báo cáo kết quả giảm đau và cải thiện chất lượng sụn ở bệnh nhân viêm khớp được điều trị bằng MSCs tủy xương [18,19], cũng như tái tạo sụn với MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ [20]. Một nghiên cứu khác báo cáo những cải thiện trong khoảng cách có thể đi bộ và hiện tượng cứng khớp trong 30 tháng sau khi điều trị [21].

Một bước đột phá rất thú vị trong điều trị viêm xương khớp là sự phát triển của Cartistem®, một loại thuốc được sản xuất từ MSCs cuống rốn bởi Medipost, một công ty y học tái sinh của Hàn Quốc [22]. Cartistem đã được chấp thuận để điều trị viêm khớp vào tháng 1 năm 2012 bởi cơ quan quản lý tương đương với FDA của Hàn Quốc (Bộ Thực phẩm và An toàn Thuốc). Nói cách khác, cơ quan quản lý của một quốc gia có cấp bậc đã phê duyệt một sản phẩm tế bào gốc đồng loại, hay off-the-shelf, được phân lập ra từ mô của người hiến tặng. Sản phẩm sẽ không được chấp thuận nếu nó không hiển thị được trước hết là tính an toàn và sau đó là hiệu quả điều trị. Tính đến tháng 2 năm 2015, hơn 2.000 liều đã được sử dụng một cách an toàn, với kết quả xuất sắc trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III sau 7 năm điều trị [23], và với một thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành tại Hoa Kỳ tại Trung tâm Phục hồi Sụn ở Chicago, IL và Trung tâm Sửa chữa Sụn ở Chestnut Hill, MA [24].

Hiện nay có một số thử nghiệm lâm sàng đang được liệt kê trên ClinicalTrials.gov trong việc điều trị viêm khớp bằng MSCs có nguồn gốc từ tủy xương, bao gồm một thử nghiệm tại Trung tâm Đau tái tạo ở Illinois [25]. Các quốc gia khác cũng có các thử nghiệm lâm sàng MSCs đang được thực hiện [26, 27, 28]. Nhóm chúng tôi hiện đang tiến hành thử nghiệm giai đoạn I/II để đánh giá độ an toàn và tính hiệu quả của việc tiêm nội mạc đầu gối bằng MSCs cuống rốn [29].

Sự phục hồi mạnh mẽ thực sự đã biến Dusty thành một người tuyên truyền tế bào gốc. Anh muốn giúp giảm bớt sự đau khổ của người khác bởi vì anh biết cuộc sống của họ khó khăn như thế nào và họ tổn thương đến mức nào. Anh là một doanh nhân thành công và rất hào phóng. Đó là lý do tại sao anh đưa bác sĩ Paz đến trường Cao đẳng Corpus Christi’s Del Mar vào tháng 6 năm 2010 để truyền bá thông tin về tiềm năng của phương pháp điều trị này. Và Marian D’Unger là một trong những khán giả có mặt vào ngày hôm đó.

Marian rất ấn tượng với sự cải thiện của Dusty. Mặc dù có nhiều loại viêm khớp khác nhau, nhưng Marian nghĩ rằng các tế bào gốc có thể hữu ích cho cô giống như chúng đã làm cho Dusty. Vui mừng với những gì đã nghe tại hội thảo, cô ấy hỏi ý kiến bác sĩ của mình về quan điểm của ông ấy đối với việc sử dụng tế bào gốc trưởng thành để điều trị viêm khớp. Bác sĩ của cô không khuyến khích việc đó và khuyên cô đừng đến Panama để điều trị. Theo ông ấy, tình trạng của cô không tệ đến thế.

“Điều đó có nghĩa là gì?”, Marian nghĩ. “Tôi phải ngồi trên xe lăn trước khi tôi nên cân nhắc phương pháp điều trị thay thế ư?”.

Các loại thuốc mà cô đã được kê toa cho tình trạng của mình đều bị thu phí. Trong khi cô đang ở văn phòng bác sĩ, họ yêu cầu cô kiểm tra hàm lượng methotrexate cô đã tiêm vào cơ thể một vài tháng trước đó. FDA đã thu hồi một số lô thuốc vì họ phát hiện ra rằng một số trong số chúng vô tình có những mẩu thủy tinh. Marian sững sờ. “Đây là loại thuốc được cho là đang giúp tôi, và nó được FDA chấp thuận, nhưng thực ra nó đang phá hủy mạng sống của tôi”, Marian nghĩ. “Tôi nghĩ rằng tôi sẽ thử tế bào gốc”.

Marian cùng chồng và con gái bay đến Panama trong hai tuần cô ấy cần phải ở đó để điều trị. Họ thuê một căn hộ nhìn ra Thái Bình Dương và xem toàn bộ quá trình điều trị viêm khớp của Marian như là một kỳ nghỉ gia đình. “Chúng tôi nấu hầu hết các bữa ăn trong căn hộ vì cá ở chợ rất tươi”, cô nói. Cô thậm chí còn kết nối với một đại lý bất động sản địa phương và đang nghĩ đến việc bắt đầu kinh doanh căn hộ cho những người về hưu muốn chuyển đến Panama – vì cô cảm thấy tốt hơn rất nhiều.

Marian được tiêm tế bào gốc của chính mình và một số tế bào nuôi cấy từ máu cuống rốn. Hầu hết các buổi sáng trước khi điều trị, cô phải nắm lấy bàn ghế để di chuyển quanh phòng mình. Khi về đến nhà, cô không còn khập khiễng và đau khi ra khỏi giường vào buổi sáng. “Trong vòng hai tháng, tôi đã tốt hơn đến 95%, hầu như không còn đau và bị sưng nữa”, Marian nói. Trước khi đến phòng khám của chúng tôi, cô ấy không thể cầm bút chì. Bây giờ, cô ấy có thể viết bằng bút chì và dùng nĩa khi ra ngoài ăn. Ngoài ra, cô ấy cũng cắt giảm việc sử dụng thuốc giảm đau đến 75%. Cô ấy đã giảm từ 12 viên aspirin một ngày xuống chỉ còn 2 viên. Thêm vào đó, cô ấy đã cắt giảm việc sử dụng Celebrex từ 400 xuống 100 miligram, và cô ấy không uống nó mỗi ngày. Cô trở lại công việc kinh doanh bất động sản và tiếp tục làm việc toàn thời gian ở tuổi 74.

Trị liệu tế bào gốc trung mô cho viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (RA) là một bệnh lý tự miễn, trong đó các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể bị nhận diện nhầm là mối đe dọa và bị tấn công bởi hệ thống miễn dịch. Trong trường hợp RA, lớp niêm mạc của khớp bị tấn công bởi hệ thống miễn dịch và bị viêm, dẫn đến mất chức năng thể chất. RA ảnh hưởng khoảng 0,5 đến 1% dân số trên toàn thế giới [30], với tỷ lệ từ 20 đến 50 trường hợp trên 100.000 người ở các nước Bắc Mỹ và Bắc Âu [31]. Những người bị RA thường xuyên mắc phải các bệnh khác (ví dụ như tim mạch, phổi và thận) và cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn [32].

RA thường được điều trị bằng thuốc chống viêm để giảm đau, và với các thuốc chống thấp khớp biến đổi bệnh (DMARD) để ngăn chặn sự tiến triển của bệnh. Một số DMARD mới bao gồm cả thuốc sinh học và không sinh học. Chúng hoạt động bằng cách nhắm vào các tế bào hệ thống miễn dịch và các cytokine tham gia vào việc gây viêm, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF). Tuy nhiên, 30 – 40% bệnh nhân RA không đáp ứng với việc điều trị DMARD [33]. Ngoài ra, DMARD cũng tác động lên các thành phần còn lại của hệ miễn dịch, làm cơ thể có nguy cơ nhiễm trùng cơ hội và một số bệnh ung thư như u lympho. Chưa có phương pháp điều trị nào hiện nay có khả năng đảo ngược hoặc sửa chữa tổn thương khớp đã xảy ra trong RA.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) có thể điều chỉnh hệ thống miễn dịch [34, 35, 36, 37] và đã được sử dụng một cách an toàn để điều trị một số tình trạng viêm [38, 39, 40, 41] trong các thiết lập lâm sàng. Ngoài ra, MSCs có khả năng tái tạo sụn bị mòn [42], MSCs thu nhận từ cuống rốn cho thấy tiềm năng trị liệu lớn hơn so với MSCs thu nhận từ các nguồn khác [43]. Việc điều trị bằng MSCs đã được chứng minh là có hiệu quả trong các mô hình động vật bị RA [44, 45, 46, 47], và MSCs đã có hiệu quả trong việc ức chế sản xuất các cytokine của các tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân RA [48, 49]. Việc truyền MSCs hầu như luôn được theo dõi bởi sự tăng lên của các tế bào T – điều tiết, nhóm tế bào có tác dụng “xoa dịu” các tế bào T gây viêm trong đáp ứng viêm phổ biến trong viêm khớp dạng thấp. Trong năm 2010, chúng tôi đã công bố một bài báo cho thấy có sự cải thiện ở bệnh nhân RA 67 tuổi, cùng với lý do cho việc đề xuất điều trị bằng MSCs của chúng tôi [50]. Ngoài ra, chúng tôi đã báo cáo không có các phản ứng phụ chủ yếu ở 13 bệnh nhân RA, được nhận tổng cộng 35 lần tiêm tế bào thu nhận từ mô mỡ của chính họ vào năm 2012 [51].

Một thử nghiệm đặc biệt đáng chú ý về điều trị MSCs cuống rốn đã được công bố vào năm 2013: 172 bệnh nhân được chia thành hai nhóm; 36 người được điều trị với DMARD một mình (nhóm đối chứng), và 136 người đã được điều trị bằng DMARD kết hợp với MSCs [52]. Việc điều trị đã được chứng minh là an toàn và không có tác dụng phụ. So với nhóm đối chứng, những người được điều trị với DMARD và MSCs cho thấy những cải thiện có ý nghĩa thống kê trong HAQ và DAS28 – hai thang đo được sử dụng để đo lường mức độ ảnh hưởng của RA đối với bệnh nhân. Nhóm DMARD kết hợp MSCs cũng có sự giảm mức độ của yếu tố giải phóng corticotropin (CRF) và yếu tố thấp khớp (RF), và sự tăng lên của các tế bào T – điều tiết (liên quan đến lợi ích lâm sàng). Bệnh nhân được đánh giá sau 3, 6 và 8 tháng, với những cải tiến cho cả ba thời điểm, nhưng sau 8 tháng hiệu quả không đáng kể. Phần thú vị nhất của nghiên cứu này là phát hiện một lần điều trị duy nhất với 40 triệu MSCs làm giảm lượng TNF-α và interleukin-6 (IL-6) ở những bệnh nhân khoảng 50%. TNF-α và IL-6, các phân tử quan trọng trong bệnh tự miễn dịch, là mục tiêu chính của DMARD sinh học mới và tốn kém (như Humira® và Enbrel®). Ngoài ra, một nhóm nhỏ bệnh nhân được điều trị lần thứ hai với cùng liều lượng tế bào đã giảm thêm 25% TNF-α và IL-6, do đó tổng cộng giảm 75% TNF-α và IL-6.

Do đó, MSCs là một liệu pháp tiềm năng đối với RA có thể thúc đẩy sự tái tạo của mô bị hư hỏng và sẽ giải quyết những bất thường về miễn dịch cơ bản. Hiện tại có nhiều thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký trên ClinicalTrials.gov sử dụng MSCs để điều trị RA, bao gồm cả thử nghiệm trên phạm vi toàn quốc sử dụng tế bào đồng loại (thu nhận từ người hiến tặng) với sự tham gia của Đại học California tại Los Angeles và các phòng khám ở tiểu bang bao gồm Arizona, Florida và Maryland, trong số nhiều nơi khác [53]. Các thử nghiệm đang đề xuất MSCs cuống rốn [54, 55]. Nhóm của chúng tôi đặc biệt đang tiến hành một thử nghiệm giai đoạn I/II để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của MSCs cuống rốn đồng loại kết hợp với DMARDs trong việc điều trị cho bệnh nhân RA [56].

Bác sĩ thấp khớp của Marian, sau khi xem xét hồ sơ của cô, nói với cô rằng ông ấy không thể tin cô đã đạt được những kết quả ấn tượng như vậy. Cô đáng lẽ phải ngồi trên xe lăn với tốc độ suy thoái nhanh chóng. Vào tháng 6 năm 2016, cô trở lại Panama để điều trị lần thứ hai. “Tôi rất may mắn khi được đến Panama. Trước khi điều trị bằng tế bào gốc, phải mất 4 phút để đi ngang qua phòng. Tôi phải nắm vào một cái gì đó để có thể đi lại. Mọi người không biết rằng tôi đã từng bị viêm khớp. Tôi khá năng động so với độ tuổi của mình. Tôi vượt xa những người trẻ hơn tôi 15 tuổi. Chính những tế bào ở Panama đã làm điều đó, ngay cả bác sĩ thấp khớp của tôi cũng chứng thực điều đó”, Marian nói.

***

Angela được chẩn đoán bị viêm khớp dạng thấp vào năm 2008, sau khi các bác sĩ đã chẩn đoán nhầm với các triệu chứng của bệnh cúm và đau khớp. Cô ấy được chỉ định uống các thuốc thông thường cùng với việc truyền một loại sản phẩm sinh học có giá 6.500 đô la mỗi tháng, nhưng chỉ kiểm soát được một phần tình trạng của cô ấy. Cô vẫn rất khó khăn khi thức dậy vào buổi sáng và phải có một giấc nghỉ trưa ngắn. Khi anh trai cô, người được điều trị bằng MSCs cuống rốn và là người đề xuất liệu pháp tế bào gốc, đề nghị cô thử điều trị, cô hoài nghi vì các bác sĩ nói với cô rằng đó là một phương pháp điều trị chưa được chứng minh.

Angela đến phòng khám của chúng tôi trong năm 2014 và nhận được bốn lần truyền tế bào gốc trong suốt một tuần. Đến ngày thứ hai, cô cảm thấy rất tuyệt và cô muốn đi dạo trong trung tâm mua sắm. Tại sân bay trên đường về nhà, cô chọn đi bộ thay vì đi thang cuốn. Cô tiếp tục được theo dõi với bác sĩ của mình vào tháng tới và nhận thấy rằng các marker gây viêm của cô, thường ở mức khá cao, đã giảm đáng kể. Một tháng sau, bệnh viêm khớp dạng thấp của cô không còn phát hiện được nữa, và cô ấy đã từ bỏ tất cả các loại thuốc của mình. Cô đã bị sụt 30 pound(********) do tất cả các loại thuốc mà cô đã từng sử dụng trước đây. Bác sĩ của cô rất ngạc nhiên.

(********) Khoảng 13,6 kg.

Chồng của Angela đã từ bỏ tiền hưu trí vì anh cần số tiền bảo hiểm của mình để giúp chi trả chi phí quá cao cho các phương pháp điều trị y khoa trước đây của cô, nhưng sau khi cô được nhận tế bào gốc, cô không còn cần điều trị nữa và anh có thể nghỉ hưu. Hai năm sau đó (tại thời điểm viết bài này), cô ấy vẫn rất khỏe.

***

Janet Vaughan là một vũ công và bác sĩ chỉnh hình. Cô thường xuyên tham gia 10 đến 12 cuộc thi nhảy theo điệu American Rhythm hoặc American Smooth mỗi năm, và yêu thích từng phút giây đó. Trong vòng chung kết Giải vô địch Quốc gia Mỹ năm 2000, trong khi đang nhảy, Janet nghe thấy một tiếng động lớn và cảm thấy đau đớn ở bàn chân phải. Nhưng cô không rời bỏ sàn nhảy và kết thúc bài thi hoàn hảo, giành vị trí thứ ba với một khớp bị trật. Tuy nhiên, chấn thương khiến cô không thể đi lại được, và cô được chẩn đoán bị viêm xương khớp cùng với một ngón chân bị trật khớp cần phẫu thuật. Các bác sĩ của cô nói với cô rằng cô sẽ không bao giờ có thể nhảy nữa. Cô ấy đã hoàn toàn suy sụp.

Cô tìm thấy một chuyên gia ở Houston để thực hiện phẫu thuật và thậm chí đã chứng minh các bác sĩ của mình sai – cô đã nhảy một lần nữa. Nhưng không lâu sau đó, cô suýt bị chấn thương đầu gối trong khi tập luyện suốt cả ngày. Nhiều lần tiêm và cuối cùng phẫu thuật nội soi không thành công khiến đầu gối cô bị sưng, và cô đã phải sử dụng nạng. Tình trạng của cô càng trở nên tồi tệ hơn với mọi cách điều trị mới.

Không nản lòng, Janet đã liên lạc với các phòng khám khác trên toàn nước Mỹ để tìm kiếm một phương pháp điều trị đúng đắn. Một số phòng khám cho biết chấn thương của cô quá nặng để điều trị. Những người khác đã không cho cô ấy sự tự tin mà cô cần để việc điều trị sẽ hữu ích. Rồi cô gặp Dusty Durrill. Khi cô nghe câu chuyện của anh ấy về Viện Tế bào gốc, cô biết tế bào gốc là cách điều trị cho trường hợp của mình. Cô ấy đăng ký ngay lập tức và đến để điều trị. Janet bắt đầu cảm nhận được tác dụng của lần điều trị tế bào gốc đầu tiên khoảng sáu tháng sau đó. Sự thay đổi thật ấn tượng, và cô cảm thấy nó ở tất cả các khớp xương, không chỉ đầu gối. Cô cảm thấy nhẹ nhõm với chấn thương cổ đã xảy ra 20 năm trước và các cơn đau khớp ở tay. Kể từ sau lần điều trị đầu tiên, Janet đã đến thêm một vài lần nữa để duy trì điều trị, “nhằm chống lại các bệnh thoái hóa do viêm xương khớp”, cô nói.

Tốt hơn cả, Janet đã có thể khiêu vũ trở lại. Trong thực tế, cô đã giành được danh hiệu U.S. American Rhythm với nhà vô địch thế giới Tony Dovolani, “giấc mơ đã trở thành sự thật”, cô nói. “Điều trị bằng tế bào gốc, đối với tôi, là sự thay đổi cuộc sống. Tôi trở lại với sàn nhảy, không đau đớn và lấy lại toàn bộ sự tự tin để nhảy múa, không một chút e ngại”.

Tài liệu tham khảo:

1. Black LL, Gaynor J, Gahring D, et al. Effect of adipose-derived mesenchymal stem and regenerative cells on lameness in dogs with chronic osteoarthritis of the coxofemoral joints: a randomized, double-blinded, multicenter, controlled trial. Vet Ther. 2007 Winter; 8(4): 272-84.

2. Theis KA, Murphy L, Hootman JM, Helmick CG, Yelin E. Prevalence and correlates of arthritis attributable work limitation in the US population among persons ages 18-64: 2002 National Health Interview Survey Data. Arthritis Rheum. 2007; 57(3): 355-363.

3. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Emerging regulators of the inflammatory process in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11(1): 35-44. doi: 10.1038/nrrheum.2014.162.

4. Goldring MB, Otero M. Inflammation in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23(5): 471- 478. doi: 10.1097/BOR.0b013e328349c2b1.

5. Madrigal M, Rao KS, Riordan NH. A review of therapeutic effects of mesenchymal stem cell secretions and induction of secretory modification by different culture methods. J Transl Med. 2014; 12(1): 260. doi: 10.1186/s12967-014-0260-8.

6. Caplan AI. Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine. J Cell Physiol. 2007; 213(2): 341-347.

7. Gupta PK, Das AK, Chullikana A, Majumdar AS. Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis. Stem Cell Res Ther. 2012; 3(4): 25. doi: 10.1186/scrt116.

8. Arufe MC, De la Fuente A, Fuentes I, De Toro FJ, Blanco FJ. Umbilical cord as a mesenchymal stem cell source for treating joint pathologies. World J Orthop. 2011; 2(6): 43-50. doi: 10.5312/wjo.v2.i6.43.

9. Murphy JM, Fink DJ, Hunziker EB, Barry FP. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003; 48(12): 3464-3474.

10. Horie M, Sekiya I, Muneta T, et al. Intra-articular Injected synovial stem cells differentiate into meniscal cells directly and promote meniscal regeneration without mobilization to distant organs in rat massive meniscal defect. Stem Cells. 2009; 27(4): 878-887. doi: 10.1634/stemcells.2008-0616.

11. Grigolo B, Lisignoli G, Desando G, et al. Osteoarthritis treated with mesenchymal stem cells on hyaluronan-based scaffold in rabbit. Tissue Eng Part C Methods. 2009; 15(4): 647-658. doi: 10.1089/ten.TEC.2008.0569.

12. Al Faqeh H, Norhamdan MY, Chua KH, Chen HC, Aminuddin BS, Ruszymah BH. Cell based therapy for osteoarthritis in a sheep model: gross and histological assessment. Med J Malaysia. 2008; 63 Suppl A:37-38.

13. Black LL, Gaynor J, Adams C, et al. Effect of intraarticular injection of autologous adipose-derived mesenchymal stem and regenerative cells on clinical signs of chronic osteoarthritis of the elbow joint in dogs. Vet Ther. 2008; 9(3): 192-200

14. Al Faqeh H, Nor Hamdan BM, Chen HC, Aminuddin BS, Ruszymah BH. The potential of intraarticular injection of chondrogenic-induced bone marrow stem cells to retard the progression of osteoarthritis in a sheep model. Exp Gerontol. 2012; 47(6): 458-464. doi: 10.1016/j.exger.2012.03.018.

15. Koh YG, Choi YJ. Infrapatellar fat pad-derived mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis. Knee. 2012; 19(6): 902-907. doi: 10.1016/j.knee.2012.04.001.

16. Davatchi F, Abdollahi BS, Mohyeddin M, Shahram F, Nikbin B. Mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis. Preliminary report of four patients. Int J Rheum Dis. 2011; 14(2): 211-215. doi: 10.1111/j.1756-185X.2011.01599.x.

17. Pers YM, Rackwitz L, Ferreira R, et al. Adipose mesenchymal stromal cell-based therapy for severe osteoarthritis of the knee: a phase I dose-escalation trial. Stem Cells Transl Med. 2016; 5(7): 847-56. doi: 10.5966/sctm.2015-0245.

18. Vega A, Martín-Ferrero MA, Del Canto F, et al. Treatment of knee osteoarthritis with allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells: a randomized controlled trial. Transplantation. 2015; 99(8): 1681-1690. doi: 10.1097/TP.0000000000000678.

19. Orozco L, Munar A, Soler R, et al. Treatment of knee osteoarthritis with autologous mesenchymal stem cells: a pilot study. Transplantation. 2013; 95(12): 1535-1541. doi: 10.1097/TP.0b013e318291a2da.

20. Jo CH, Lee YG, Shin WH, et al. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee: a proof-of-concept clinical trial. Stem Cells. 2014; 32(5): 1254-1266. doi: 10.1002/stem.1634.

21. Emadedin M, Ghorbani Liastani M, Fazeli R, et al. Long-term follow-up of intra-articular injection of autologous mesenchymal stem cells in patients with knee, ankle, or hip osteoarthritis. Arch Iran Med. 2015; 18(6): 336-344. doi: 015186/AIM.003.

22. MEDIPOST | Stem Cell Drugs| Cartistem. http://www.medi-post.com/cartistem/ Accessed October 31st, 2016.

23. Park YB, Ha CW, Lee CH, Yoon YC, Park YG, et al. Cartilage regeneration in osteoarthritic patients by a composite of allogeneic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells and hyaluronate hydrogel: results from a clinical trial for safety and proof-of-concept with 7 years of extended follow-up. Stem Cells Transl Med. September 2016.

24. Medipost Co Ltd. Evaluation of Safety and Exploratory Efficacy of CARTISTEM®, a Cell Therapy Product for Articular Cartilage Defects. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 November]. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01733186. NLM Identifier: NCT01733186.

25. Regenerative Pain Center, Illinois. Outcomes data of bone marrow stem cells to treat hip and knee osteoarthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 July]. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01601951 NLM Identifier: NCT01601951.

26. Stempeutics Research Pvt Ltd. Allogeneic mesenchymal stem cells for osteoarthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 July]. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01448434 NLM Identifier: NCT01448434.

27. International Stemcell Services Limited. Safety and efficacy of autologous bone marrow stem cells for treating osteoarthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 July]. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01152125 NLM Identifier: NCT01152125.

28. South China Research Center for Stem Cell and Regenerative Medicine. UCMSC transplantation in the treatment of cartilage damage. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 July]. Available from:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02776943 NLM Identifier: NCT02776943.

29. Translational Biosciences. Clinical Study of Umbilical Cord Tissue Mesenchymal Stem Cells (UCMSC) for Treatment of Osteoarthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 July]. Available from:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02237846 NLM Identifier: NCT02237846.

30. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2006; 36(3): 182-8.

31. Carmona L, Cross M, Williams B, Lassere M, March L. Rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010; 24(6): 733-745.

32. Michaud K, Wolfe F. Comorbidities in rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007; 21(5): 885-906.

33. Bansard C, Lequerré T, Daveau M, et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology (Oxford). 2009; 48(9): 1021-1028.

34. Hoogduijn MJ, Crop MJ, Peeters AM, et al. Human heart, spleen, and perirenal fat-derived mesenchymal stem cells have immunomodulatory capacities. Stem Cells Dev. 2007; 16(4): 597-604.

35. English K, Barry FP, Mahon BP. Murine mesenchymal stem cells suppress dendritic cell migration, maturation and antigen presentation. Immunol Lett. 2008; 115(1): 50-8.

36. Caplan AI. Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine. J Cell Physiol. 2007; 213(2): 341-347.

37. La Rocca G, Lo Iacono M, Corsello T, Corrao S, Farina F, Anzalone R. Human Wharton’s jelly mesenchymal stem cells maintain the expression of key immunomodulatory molecules when subjected to osteogenic, adipogenic and chondrogenic differentiation in vitro: new perspectives for cellular therapy. Curr Stem Cell Res Ther. 2013; 8(1): 100-13.

38. Liang J, Zhang H, Hua B, et al. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis. 2010; 69(8): 1423-9.

39. Sun L, Wang D, Liang J, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010; 62(8): 2467-75.

40. Hu J, Yu X, Wang Z, et al. Long term effects of the implantation of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells from the umbilical cord for newly-onset type 1 diabetes mellitus. Endocr J. 2013; 60(3): 347-57.

41. Connick P, Kolappan M, Crawley C, et al. Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a proof-of-concept study. Lancet Neurol. 2012; 11(2): 150-6.

42. Gupta PK, Das AK, Chullikana A, Majumdar AS, et al. Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis. Stem Cell Res Ther. 2012; 3(4): 25.

43. Arufe MC, De la Fuente A, Fuentes I, De Toro FJ, Blanco FJ, et al. Umbilical cord as a mesenchymal stem cell source for treating joint pathologies. World J Orthop. 2011; 2(6): 43-50.

44. Zhou B, Yuan J, Zhou Y, et al, Administering human adipose-derived mesenchymal stem cells to prevent and treat experimental arthritis. Clin Immunol. 2011; 141(3): 328-37.

45. Park MJ, Park HS, Cho ML, et al. Transforming growth factor beta-transduced mesenchymal stem cells ameliorate experimental autoimmune arthritis through reciprocal regulation of Treg/T17 cells and osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2011; 63(6): 1668-80.

46. González MA, Gonzalez-Rey E, Rico L, et al. Treatment of experimental arthritis by inducing immune tolerance with human adipose-derived mesenchymal stem cells. Arthritis Rheum. 2009; 60(4): 1006-19.

47. Augello A, Tasso R, Negrini SM, Cancedda R, Pennesi G, et al. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56(4): 1175-86.

48. Wang Q, Li X, Luo J, et al. The allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells regulate the function of T helper 17 cells from patients with rheumatoid arthritis in an in vitro co-culture system. BMC Musculoskelet Disord. 2012; 13: 249.

49. Liu Y, Mu R, Wang S, et al. Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R210.

50. Ichim TE, Harman RJ, Min WP, et al. Autologous stromal vascular fraction cells: a tool for facilitating tolerance in rheumatic disease. Cell Immunol. 2010; 264(1): 7-17. doi: 10.1016/j.cellimm.2010.04.002.

51. Rodriguez JP, Murphy MP, Hong S, et al. Autologous stromal vascular fraction therapy for rheumatoid arthritis: rationale and clinical safety. Int Arch Med. 2012 Feb 8; 5: 5. doi: 10.1186/1755-7682-5-5.

52. Wang L, Wang L, Cong X, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for patients with active rheumatoid arthritis: Safety and efficacy. Stem Cells Dev. 2013 Dec 15; 22(24): 3192-202. doi: 10.1089/scd.2013.0023.

53. Mesoblast, Ltd. A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation, multi-center study a single intravenous infusion of allogeneic mesenchymal precursor cells (MPCs) in patients with rheumatoid arthritis and incomplete response to at least one TNF-alpha inhibitor. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 Jul 7]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01851070 NLM Identifier: NCT01851070.

54. Alliancells Bioscience Corporation Limited. Safety and efficacy study of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for rheumatoid arthritis (RA). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 Jul 7]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01547091 NLM Identifier: NCT01547091.

55. Shenzhen Hornetcorn Bio-technology Company, LTD. Human umbilical cord-mesenchymal stem cells for rheumatoid arthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Available from: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02643823. NLM Identifier: NCT02643823.

56. Translational Biosciences. Umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells for rheumatoid arthritis. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2016 Jul 7]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01985464 NLM Identifier: NCT01985464